20(S)-진세노사이드 Rh2: 급성 전골수성 백혈병에 대한 유망한 보조 치료제

소개

급성 골수성 백혈병(AML)의 M3 유형인 급성 전골수성 백혈병(APL)은 일반적으로 전트랜스 레티노산(ATRA)을 주요 치료법으로 사용합니다. ATRA로 치료받은 APL 환자는 높은 골수 완전 관해율을 보이지만, ATRA 내성은 그 효능을 심각하게 제한하고 나쁜 예후를 초래합니다. 최근 연구에서는 20(S)-진세노사이드 Rh2(GRh2)가 수유 변형 METTL3 억제제로서 APL의 ATRA 내성을 개선할 수 있는 잠재력을 강조하고 있으며, 이는 APL에 대한 신약 개발의 새로운 방향을 제시합니다.

APL 소개

모든 AML 사례의 10-15%를 차지하는 APL은 골수 기능 장애 및 빈혈과 같은 관련 합병증을 동반한 비정상적인 전골수구 증식을 특징으로 합니다. 1960년대와 1970년대에 APL은 사망률이 높은 응급 의료 상황이었으며, API(API)로 인한 사망은 응고 장애로 인한 출혈이 원인인 경우가 많았습니다. 신약의 개발과 발전으로 APL 환자의 예후가 크게 개선되었습니다. 오늘날 APL 환자의 10년 생존율은 약 80-90%로 추정됩니다.  ATRA와 같은 분화 유도제는 APL 치료에 필수적인 부분입니다. 백혈병 줄기세포(LSC)와 ATRA 내성 APL 세포는 관해 후 백혈병 재발의 주요 원인입니다. 이러한 잔여 문제를 해결하는 것은 치료 결과 개선을 추구하는 데 매우 중요합니다.

APL에서 METTL3와 ATRA 저항성의 연관성

METTL3는 ATRA 내성 APL에 대한 유망한 치료 표적입니다. 젖산화 변형에 의해 유도되는 METTL3의 상향 조절은 METTL3-OE 그룹에서 CD45+ 백혈병 세포와 Giemsa 양성 세포의 수가 증가한 것에서 알 수 있듯이 APL에서 ATRA 저항성을 촉진합니다.

APL에서 ATRA 저항에 대한 GRh2의 억제 효과

시험관 내, GRh2는 히스톤 아세틸화 수준을 증가시키고 ATRA 내성 APL 세포의 젖화 수준을 상당히 억제하며 ATRA 내성 LSC의 세포사멸을 촉진하여 히스톤 젖화 억제제로 작용합니다. GRh2는 METTL3의 효소 활성을 억제하는 것 외에도 ATRA 내성 APL 세포에서 METTL3 및 MEETL3의 발현 수준과 다운스트림 판독 단백질 YTHDF2, YTHDF1 및 YTHDC1의 발현 수준을 용량 의존적으로 억제합니다. 분자 도킹 분석은 GRh2가 METTL3와 직접 결합할 수 있음을 보여줍니다.



생체 내, GRh2는 METTL3 발현, 종양의 무게 및 부피를 억제하면서도 ATRA 내성 APL 이종이식 종양이 있는 마우스에서 ATRA 분화 요법에 대한 민감도를 향상시킵니다. 또한, GRh2 처리는 ATRA 내성 APL 이종이식 마우스의 생존율을 상당히 높입니다.

결론

기계적으로 GRh2는 젖산화 유도 METTL3를 억제하여 APL에서 ATRA 저항을 감소시킬 수 있습니다. 이러한 상호작용에 대한 추가 연구는 APL 환자를 위한 보다 효과적이고 개인화된 치료 전략의 개발로 이어질 수 있으며, 궁극적으로 그들의 예후와 삶의 질을 개선할 수 있습니다.

참조

Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-진세노사이드 Rh2는 젖산화 유도 METTL3를 조절하여 APL에서 ATRA 저항을 개선합니다. J 인삼 Res. 2024; 48(3):298-309. 도:10.1016/j.jgr.2023.12.003

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