NMN 축적으로 인한 축삭 변성과 NMN의 노화 방지 효과를 조화시키는 방법
1. 소개
NAD 전구체니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)노화에 유익한 효과를 보여주지만 과도하게NMN축적은 축삭 변성으로 이어질 수 있습니다. NMN 축적으로 인한 축삭 변성과 NMN의 노화 방지 효과를 어떻게 양립시킬 수 있는지는 여전히 어려운 과제입니다. 이 연구에서는 이 문제에 대한 예비 논의가 수행됩니다.
2. 축삭 변성의 정의 및 병리학적 변화
축삭변성은 원발부에 대한 직접적인 손상의 결과나 신경계의 일반적인 병리학적 변화인 신경 대사 장애와 같은 질병의 결과로 축삭의 퇴행성 변화를 말합니다. 축삭 손상 후 병리학적 변화에는 축삭 부종, 골절, 수축 및 위축이 포함됩니다.
3. NMN과 멸균 알파 및 TIR 모티프 함유 1(SARM1)의 관계
SARM1은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)를 아데노신 이인산 리보스(ADPR), 고리형 아데노신 이인산 리보스(cADPR) 및 니코틴아미드(NAM)로 절단할 수 있는 염기 교환 활성을 가진 다기능 효소입니다. 퇴행성 효소 SARM1이 NMN에 결합하여 활성화된다는 상당한 증거가 반영됩니다. 따라서 충분한 NMN을 NAD로 전환하지 못하면 독성 NMN 축적 및 축삭 변성을 유발할 수 있습니다.
4. 축삭 변성의 특정 경로
NMN은 SARM1이 있는 경우에만 축삭 변성을 유도하여 축삭 사멸의 공통 경로에 독성 축적을 배치합니다. 특히, 니코틴아미드 모노뉴클레오디데데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT)는 SARM1 활성에서 더 광범위하고 구획 특이적인 조절 역할을 합니다. 예를 들어, NMNAT2 고갈은 축삭의 SARM1 활성화와 관련이 있습니다.
간단히 말해서 NMNAT2 고갈은 NMN 축적을 유발할 수 있습니다. 다음으로, NMN은 퇴행성 단백질인 SARM1에 결합하여 활성화하여 빠른 NAD 소비와 축삭 변성을 유발합니다.
5. 영향NAD 전구체의 위에축삭 건강
NAD 전구체는 대부분의 사람들에게 안전할 가능성이 높지만 이러한 보충제는 SARM1 활성화 및 신경변성을 유발할 수 있으므로 NMNAT 활성이 손상된 사람들에게는 위험이 있습니다.
건강한 개인의 경우 NMNAT2에 의해 NMN에서 NAD로의 빠른 전환이 달성될 수 있으며, 이는 NMN 독성 축적을 예방하고 건강한 뉴런과 축삭을 유지하는 데 도움이 됩니다. 그러나 NMNAT2 수준 또는 활성의 하향 조절은 NMN의 상향 조절을 초래하여 SARM1 활성화, 축삭 취약성 증가 및/또는 축삭 변성을 초래할 수 있습니다.
6. SARM1 활성의 요인
SARM1 활성은 NMN과 NAD 사이의 비율에 의해 조절됩니다. NMN이 상승하면 SARM1의 부분 억제는 고농도의 NAD에서만 나타납니다. 손상된 NMNAT 활성으로 인해 NMN을 NAD로 비효율적으로 전환하는 것은 NMN이 독성이 될 수 있는 가장 가능성이 높은 시나리오입니다.
생리적 농도에 가까운 NMN 수준의 변화는 NAD 수준보다 SARM1 활성에 훨씬 더 큰 영향을 미칩니다. NAD 수치의 두 배 증가는 부상 후 축삭 변성을 지연시키기에 충분하지 않으며, NAD 수치가 더 높을수록 축삭 변성을 일시적으로 지연시킬 뿐입니다.
7. NM의 SARM1 활성화와 노화 효과 사이의 상호 작용
치사율 이하/만성 SARM1 활성화는 축삭 취약성을 증가시키거나 뉴런의 NAD 항상성 및 중요한 세포내 신호 전달 경로에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. NAD 항상성을 보존하는 것은 생명에 매우 중요합니다. NAD 항상성을 유지하는 것은 실행 가능한 노화 방지 전략이 될 수 있습니다.
유사하게, NMNAT2 고갈은 축삭 취약성을 증가시키고 NMNAT2의 수준은 노화에 따라 감소합니다. 이러한 발견은 SARM1과 NMNAT2가 NAD 전구체 NMN의 축적과 NMN의 노화 효과로 인한 축삭 변성을 조화시키는 핵심 요인이 될 수 있음을 의미합니다.
8. 결론
NMN을 NAD로 효율적으로 전환하는 것은 SARM1 활성화 및 신경독성을 예방하는 데 중요합니다. SARM1과 NMNAT2는 축삭 변성과 노화 방지 요법 사이의 교차 요인일 수 있습니다.
참조
Loreto, Andrea et al. "NMN: 축삭 변성과 노화 방지 요법 사이의 교차점에 있는 NAD 전구체." 신경과학 연구 vol. 197 (2023): 18-24. 도이:10.1016/j.neures.2023.01.004
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