01 1월
mtDNA 돌연변이 증가로 인한 장 노화에서 NAD+의 중요성
1. 소개
포유류의 노화는 일반적으로 장 항상성의 조절 장애 및 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이의 축적과 수반됩니다. 고부담 mtDNA 돌연변이는나드+전사 인자 ATF5 의존성 UPRmt를 고갈시키고 활성화하여 장 노화 표현형을 촉진하고 악화시킵니다. 로 보충하여나드+전조NMN, 이 장 노화 표현형은 장 오가노이드 분화의 회복과 장 줄기 세포의 증가로 입증되는 바와 같이 어느 정도 구제될 수 있습니다.
2. 네이드+장 중 고갈에 의한 노화mtDNA 돌연변이
NADH/NAD의 손상이 있습니다.+농축된 NADH 탈수소효소 복합체 조립 경로에 의해 나타나는 Mut/Mut*** 장의 산화환원. SoNar(NADH/NAD+센서), 더 높은 NADH/NAD+비율은 Mut/Mut*** 마우스에서 관찰되어 교란된 산화환원 전위를 암시합니다. 마찬가지로, 장 crypt 세포를 FiNad(NAD+센서), NAD 감소+콘텐츠는 Mut/Mut*** 셀에서 검색됩니다. 이러한 모든 결과는 NAD를 반영합니다+mtDNA 돌연변이에 의해 유발된 장 노화의 고갈.
참고: mtDNA 돌연변이는 무시할 수 있는 유형(WT/WT), 낮음(WT/WT*), 중등도(WT/Mut**) 및 높음(Mut/Mut***)의 네 가지 유형으로 분류됩니다.
참고: mtDNA 돌연변이는 무시할 수 있는 유형(WT/WT), 낮음(WT/WT*), 중등도(WT/Mut**) 및 높음(Mut/Mut***)의 네 가지 유형으로 분류됩니다.
3. mtDNA 돌연변이 함량과 생리적 장 사이의 연관성노화
노화된 마우스 장의 소장은 장 선와세포 수 감소, 융모 길이 증가, CDKN1A/p21(잘 알려진 노화 마커)의 발현 증가 및 텔로미어 길이 단축을 특징으로 하며, 이는 mtDNA 돌연변이의 축적을 동반합니다.
4. 에 의해 유발된 장 노화의 후보 마커로서의 LONP1 단백질누적ed mtDNA 돌연변이
미토콘드리아 풀림 단백질 반응(UPR마운트)는 미토콘드리아와 핵 사이의 단백질 불균형 및 손상된 미토콘드리아 단백질 수송을 포함하여 다양한 미토콘드리아 스트레스에 의해 활성화됩니다. UPR의 특징마운트LONP1, HSP60 및 ClpP의 단백질 발현 수준이 증가합니다. 주목할 만하게도, LONP1 단백질만이 노화 UPR에서 특이적으로 상향 조절됩니다마운트장 노화의 후보 바이오마커가 될 수 있는 축적된 mtDNA 돌연변이에 의해 촉발되는 활성화.
5. 역할나드+ 안으로장알 S에네센세관에 의해 유도됨높은mtDNA 돌연변이.
나드+충진생체 내mtDNA 돌연변이 부담으로 인한 소장 노화 표현형을 완화하고 Mut/Mut*** 장 오가노이드에서 감소된 콜로니 형성 효율을 구합니다. 나드+-종속 UPR마운트mtDNA 돌연변이에 의해 유발되는 것은 장 노화를 조절합니다. 이러한 데이터는 NAD+고갈은 축적된 mtDNA 돌연변이에 의해 유발된 장 노화의 핵심 매개체로 기능합니다.
6. NAD의 역할+t에서장을 조절하는 신호 경로증가로 인한 노화mtDNA 돌연변이s
나드+충만은 Mut/Mut*** 마우스에서 Foxl1 하향 조절 및 Notch1 상향 조절을 구출하며, 이는 mtDNA 돌연변이 부담이 NAD를 통해 틈새 세포의 기능 또는 수를 조절할 수 있음을 시사합니다.+고갈. 또한 NAD+증가된 mtDNA 돌연변이 부담으로 인한 고갈은 Wnt/β-카테닌 경로의 손상을 통해 LGR5 양성 장 세포의 감소를 유도합니다.
7. 결론
나드+보충은 장 항상성의 조절에 중요하며, 축적된 mtDNA 돌연변이로 인한 장 노화 표현형을 구제하는 데 중요한 역할을 합니다.
참조
Yang, Liang et al. "NAD+ 의존성 UPRmt 활성화는 미토콘드리아 DNA 돌연변이로 인한 장 노화의 기초가 됩니다." 네이처 커뮤니케이션 vol. 15,1 546. 2024년 1월 16일, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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