NAD+ 대사와 심혈관 질환: 기전 및 치료 전략
인체 내 단일 분자가 심장 건강의 핵심 동인이 될 수 있을까요? 니코티나마이드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)는 과학 연구의 주요 초점으로 빠르게 부상하고 있습니다. 에너지 대사의 핵심 참여자로서 NAD+는 혈관 탄력성과 심근 활력을 유지할 뿐만 아니라, 산화환원 균형 조절, 염증, 자가포식, 미토콘드리아 기능 등 다양한 메커니즘을 통해 심혈관 건강에 영향을 미칩니다. 심혈관 질환(CVD)이 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나가 된 시점에서, NAD+의 중요성은 과학적 증거에 의해 점점 더 뒷받침되고 있습니다.
그림 1. NAD+ 대사와 심혈관 질환에서의 치료 전략
NAD+ 항상성은 합성, 섭취, 재생을 통해 여러 경로를 통해 유지됩니다. 이 과정들은 특정 NAD+ 소비 효소, 생합성 효소, 산화환원 반응에 의해 조절됩니다.
생물체에서 NAD+ 생합성은 세 가지 주요 경로에 의해 조절됩니다:de novo 생합성 경로, 프라이스-핸들러 경로, 그리고 구조 경로입니다. 재활용 경로는 NAD+ 소비의 부산물인 니코틴아마이드(NAM)를 재활용하는 주요 경로입니다. 이 경로에서 니코틴아마이드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)는 NAM을 니코틴아미드 단핵전이드(NMN)로 전환하고, 이 NMN은 다시 니코틴아미드 모노클레오타이드 아데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT)에 의해 NAD+로 전환됩니다. 심장과 같은 대사적으로 활발한 기관들은 이 경로에 크게 의존합니다. Preiss–Handler 경로에서는 니코틴산(NA)이 니코틴산 포스포리보실트랜스퍼라제(NAPRT)에 의해 니코틴산 단핵신경질(NAMN)로 전환된 후 NAD+로 변환됩니다. 간과 신장이 이 경로를 이용하는 주요 기관이며, 심장에서의 역할은 상대적으로 제한적입니다. de novo 합성 경로인 트립토판(Trp)은 키누레닌 경로를 통해 퀴놀린산(QA)으로 전환되어 궁극적으로 NAD+로 전환됩니다. 이 경로는 심장에서 NAD+ 생성에 미치는 기여가 미미합니다.
NAD+ 섭취는 산화환원 반응과 NAD+ 의존성 효소를 통해 이루어집니다:
그림 2. NAD+ 대사 경로
그림 3. NAD+와 혈관 건강 간의 관계
심장은 인체에서 가장 대사적으로 활발한 기관 중 하나이며, 미토콘드리아 기능 장애는 심부전의 특징입니다. NAD+ 결핍은 다음과 같은 기전을 통해 산화 스트레스를 악화시켜 내피 산화 손상을 일으키고 죽상동맥경화성 플라크 형성을 촉진합니다:
CD38 매개 NAD+ 고갈: 노화 또는 대사 질환 동안 CD38은 대식세포와 내피세포에서 고도로 발현되어 IL-6, TNF-α 같은 염증성 사이토카인의 분비를 촉진하고 SIRT1의 항염증 효과를 억제합니다.
SIRT1과 SIRT6의 항염증 경로: SIRT1은 NF-κB를 탈아세틸화하여 염증 신호를 억제하는 반면, SIRT6는 포도당 대사와 유전체 안정성을 조절합니다. 이 경로들의 기능 장애는 혈관 질환의 진행을 가속화합니다.
SIRT1–FOXO 경로: NAD+는 SIRT1을 활성화하여 자가포식 관련 유전자(예: Atg7)의 발현을 촉진하여 내피 세포 항상성을 유지합니다.
NAM 유도 자가포식 억제: 과도한 NAM은 SIRT1을 억제하고 Atg7 아세틸화를 증가시키며 자가포식체 형성을 차단합니다.
그림 4. NAD+ 보충 치료와 그것이 심혈관 질환에 미치는 영향
그림 1. NAD+ 대사와 심혈관 질환에서의 치료 전략
I. NAD+ 대사 경로
NAD+ 항상성은 합성, 섭취, 재생을 통해 여러 경로를 통해 유지됩니다. 이 과정들은 특정 NAD+ 소비 효소, 생합성 효소, 산화환원 반응에 의해 조절됩니다.
생물체에서 NAD+ 생합성은 세 가지 주요 경로에 의해 조절됩니다:de novo 생합성 경로, 프라이스-핸들러 경로, 그리고 구조 경로입니다. 재활용 경로는 NAD+ 소비의 부산물인 니코틴아마이드(NAM)를 재활용하는 주요 경로입니다. 이 경로에서 니코틴아마이드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)는 NAM을 니코틴아미드 단핵전이드(NMN)로 전환하고, 이 NMN은 다시 니코틴아미드 모노클레오타이드 아데닐릴트랜스퍼라제(NMNAT)에 의해 NAD+로 전환됩니다. 심장과 같은 대사적으로 활발한 기관들은 이 경로에 크게 의존합니다. Preiss–Handler 경로에서는 니코틴산(NA)이 니코틴산 포스포리보실트랜스퍼라제(NAPRT)에 의해 니코틴산 단핵신경질(NAMN)로 전환된 후 NAD+로 변환됩니다. 간과 신장이 이 경로를 이용하는 주요 기관이며, 심장에서의 역할은 상대적으로 제한적입니다. de novo 합성 경로인 트립토판(Trp)은 키누레닌 경로를 통해 퀴놀린산(QA)으로 전환되어 궁극적으로 NAD+로 전환됩니다. 이 경로는 심장에서 NAD+ 생성에 미치는 기여가 미미합니다.
NAD+ 섭취는 산화환원 반응과 NAD+ 의존성 효소를 통해 이루어집니다:
산화환원 반응에서는 NAD+가 당화 및 미토콘드리아 호흡 과정에서 NADH로 환원됩니다. NAD+/NADH 산화환원 비율은 대사 경로 활동에 직접적인 영향을 미칩니다.
NAD+는 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARPs), 시르투인, CD38/CD157, SARM1 등 다양한 효소의 공기질 역할을 합니다. 이 효소들은 NAD+를 이용해 다양한 생물학적 과정을 조절합니다. 시르투인 계열(SIRT1–7)은 탈아세틸화에 관여하며 미토콘드리아 기능, 스트레스 반응, 노화를 조절합니다. PARP는 DNA 수리 과정에서 많은 양의 NAD+를 소비하며, 과활성화되면 NAD+ 고갈이 발생할 수 있습니다. CD38/CD157은 NAD+를 가수분해하여 고리형 ADP-리보스(cADPR)와 니코틴산 아데닌 디뉴클레오타이드 인산(NAADP)을 생성합니다; 과다발현은 노화와 염증과 관련이 있습니다.
그림 2. NAD+ 대사 경로
II. NAD+ 결핍과 심혈관 질환의 연관 기전
NAD+는 혈관 건강 유지에 여러 역할을 합니다. 한편으로는 NAD+ 수치의 감소가 미토콘드리아 기능과 자가포식을 저해하여 손상된 미토콘드리아, 세포자멸 세포, 손상된 DNA가 축적됩니다. 반면, NAD+ 결핍은 염증 반응, 산화 스트레스, 단백질 아세틸화를 강화하여 혈류를 감소시키고 내피세포 이동과 지질 항상성을 억제합니다. 이 요인들이 함께 작용하면 심혈관 질환(CVD)의 유병률이 더욱 악화됩니다.
그림 3. NAD+와 혈관 건강 간의 관계
1. 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애
심장은 인체에서 가장 대사적으로 활발한 기관 중 하나이며, 미토콘드리아 기능 장애는 심부전의 특징입니다. NAD+ 결핍은 다음과 같은 기전을 통해 산화 스트레스를 악화시켜 내피 산화 손상을 일으키고 죽상동맥경화성 플라크 형성을 촉진합니다:
SIRT3 활성 억제: SIRT3는 미토콘드리아 단백질(예: SOD2, IDH2)의 NAD+ 의존성 탈아세틸화제입니다. SIRT3 활성 감소는 활성 산소종(ROS)의 청소 능력을 감소시킵니다.
NAD+/NADH 비율의 불균형: 만성 스트레스 또는 허혈-재관류 손상 하에서 미토콘드리아 복합체 I 기능 손상은 NADH 축적을 초래하여 지방산 산화와 피루브산 탈수소효소 활성을 억제하여 에너지 위기를 악화시킨다.
2. 염증 반응
만성 저등급 염증은 동맥경화증, 고혈압 및 관련 질환의 병리학적 기초입니다. NAD+는 다음과 같은 기전을 통해 염증을 조절합니다:CD38 매개 NAD+ 고갈: 노화 또는 대사 질환 동안 CD38은 대식세포와 내피세포에서 고도로 발현되어 IL-6, TNF-α 같은 염증성 사이토카인의 분비를 촉진하고 SIRT1의 항염증 효과를 억제합니다.
SIRT1과 SIRT6의 항염증 경로: SIRT1은 NF-κB를 탈아세틸화하여 염증 신호를 억제하는 반면, SIRT6는 포도당 대사와 유전체 안정성을 조절합니다. 이 경로들의 기능 장애는 혈관 질환의 진행을 가속화합니다.
3. 자가포식 장애
자가포식은 손상된 소기관과 단백질을 제거하는 데 필수적이며, 그 기능 장애는 심근 비대와 혈관 경직과 밀접하게 연관되어 있습니다:SIRT1–FOXO 경로: NAD+는 SIRT1을 활성화하여 자가포식 관련 유전자(예: Atg7)의 발현을 촉진하여 내피 세포 항상성을 유지합니다.
NAM 유도 자가포식 억제: 과도한 NAM은 SIRT1을 억제하고 Atg7 아세틸화를 증가시키며 자가포식체 형성을 차단합니다.
4. PARP와 CD38의 과활성화
허혈-재관류 손상이나 당뇨병성 심근병증에서는 DNA 손상과 산화 스트레스가 PARP1 과도한 활성화를 유발하여 NAD+를 다량 소모합니다. 이로 인해 당당과 미토콘드리아 호흡이 억제되고 세포 사멸이 가속화됩니다. CD38의 과발현은 NAD+ 소모를 더욱 악화시켜 악순환을 만듭니다.III. NAD+ 보충을 위한 치료 전략
NAD+ 전구체 보충과 NAD+ 섭취 효소 억제 등 여러 전략이 NAD+ 수치를 높일 수 있습니다. 연구에 따르면 병용 전략이 심혈관 결과를 개선할 수 있다고 합니다. 동맥경화증에서는 NAD+ 수치가 높아지면 만성 염증이 줄고 LDL 콜레스테롤이 낮아집니다. NAD+는 또한 내피 기능과 혈관 확장을 촉진합니다. 관상동맥 질환에서는 NAD+ 수치가 증가하면 자가포식과 미토콘드리아 기능이 개선되면서 ROS 생성, 염증, 조직 괴사가 감소합니다.
그림 4. NAD+ 보충 치료와 그것이 심혈관 질환에 미치는 영향
1. NAD+ 전구체 보충
NAD+ 전구체는 다양한 대사 경로를 통해 직접적 또는 간접적으로 NAD+ 생합성에 참여하며, 가장 광범위하게 연구된 중재 전략을 나타냅니다. 트립토판, NA, NAM, 니코틴아마이드 리보사이드(NR), NMN 등 NAD+ 전구체를 포함한 식이 보충제는 동물과 인간 모두에서 NAD+ 수치를 효과적으로 증가시킵니다.2. NAD+-섭취 효소의 억제
NAD+를 소비하는 효소의 과도한 활성화를 억제하면 불필요한 NAD+ 소모를 줄여주며, 특히 산화 스트레스나 DNA 손상과 관련된 질병에 유익합니다.
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| NAD+ 보충제 | 지속 기간 | 참가자 | 표본 크기 | 결과 | 재판 ID |
| NMN | 60일 | 40세에서 65세 사이의 건강한 성인 | 66 | 혈청 NAD+/NADH 수치와 혈압 변화 | NCT04228640 |
| NMN | 28일 | 30세에서 60세 사이의 건강한 자원봉사자 | 20 | 동맥 혈압, 심박수, 혈중 지질의 변화 | NCT04862338 |
| NR | 6주 | 건강한 중년 성인 | 30 | 혈압 변화 | NCT02921659 |
| NR | 6주 | 고혈압 고인 환자 | 49 | 수축기 혈압과 동맥 경직의 변화 | NCT04112043 |
| NR | 3개월 | 중등도에서 중증 만성 신장 질환 환자 | 118 | 대동맥 경직성 및 동맥 혈압의 변화 | NCT04040959 |
| NAM | 48개월 | 조기 발병 자간전증을 가진 여성들 | 25 | 평균 혈압의 변화 | NCT03419364 |
