장 항상성 조절에 있어 NAD+의 중요성

mtDNA 돌연변이 상승으로 인한 장 노혈에서 NAD+의 중요성

2024년 1월 24일

1. 서론

포유류의 노화는 일반적으로 장 항상성 조절 장애와 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 돌연변이 축적과 함께 나타납니다.H아이-버든 MtDNA 돌연변이는 다음과 같은 결과를 낳습니다NAD+ de플레톤 그리고전사인자 ATF5 의존성 UPRmt를 활성화하여 장내 노화 표현형을 촉진하고 악화시킵니다. s 작성상향NAD⁺선구자NMN, 이거장노화 표현형 장내 오가노이드 분화의 회복과 장 줄기세포 수 증가로 어느 정도 구출될 수 있습니다.

2. NAD⁺장 내 고갈노화 원인 mtDNA 돌연변이

있습니다NADH/NAD 기능 저하⁺Mut/Mut*** 장내 산화환원, 다음과 같이 나타납니다. 농축된 NADH 탈수소효소 복합체 조립 경로.통과장 기하 세포의 형질전환 그리고소나르 (NADH/NAD⁺센서), 더 높은 NADH/NAD⁺비율는 관찰된다in 무음/무음*** 쥐, 힌트그 동환원 전위가 교란되었습니다. 마찬가지로, t 다음에몸 조건이온의 FiNad (NAD)⁺센서), 덜 NAD⁺내용발견된다Mut/Mut*** 세포 내에서. 이 모든 발견은 일치합니다 NAD⁺장 내 고갈이mtDNA 돌연변이에 의해 유발된 노화.

참고:mtDNA 돌연변이는 네 가지 유형으로 분류됩니다:무시할 만한 (WT/WT), 낮음(WT/WT*), 중간 정도(WT/Mut**), 높음(Mut/Mut***)입니다.

3. mtDNA 돌연변이 함량과 생리적 장 간의 연관성노화

노화 생쥐 장의 소장은 장 납하 구멍 수 감소, 융모 길이 증가, CDKN1A/p21(잘 알려진 노화 지표) 발현 증가, 텔로미어 길이 단축이 특징입니다.이는주로 저주도(0.05 미만) 점 돌연변이의 mtDNA 돌연변이 축적과 함께 나타납니다.

4. 장 노화의 후보 마커로서의 LONP1 단백질누적(accumulat)ed mtDNA 돌연변이

미토콘드리아 접힘 해제 단백질 반응(UPR)^MT)는 미토콘드리아와 핵 간 단백질 불균형과 미토콘드리아 단백질 수송 장애 등 다양한 미토콘드리아 스트레스에 의해 활성화됩니다. UPR의 특징^MTLONP1, HSP60, ClpP의 단백질 발현 수준이 증가하는 것입니다. 주목할 점은 노화 UPR에서 특이적으로 상향 조절되는 것은 LONP1 단백질뿐입니다^MT 활성화 시누적됨mt장 노화의 후보 바이오마커가 될 수 있는 DNA 돌연변이.

5. 의 역할NAD⁺ in 내장알스엔에센CE 유도된고가 mtDNA 돌연변이.

NAD⁺보완생체 내소장 노화 완화t mtDNA 돌연변이 부담으로 인한 표현형, 그리고 구조s 그군집 형성 감소 Mut/Mut*** 장내 오가노이드에서의 효율성. NAD⁺- 종속 UPR^MT mtDNA 돌연변이에 의해 유발되는 이 돌연변이는 장 노화를 조절합니다. 이 데이터는 NAD가⁺고갈은 주요 매개체로서 기능합니다.장축적된 mtDNA 돌연변이에 의해 유발된 노화.

6. NAD의 역할⁺t 편장 조절 신호 경로증가로 인한 노화mtDNA 돌연변이s

NAD⁺레플리션은 Mut/Mut*** 마우스에서 Foxl1 하향 조절과 Notch1 상향 조절을 구해, mtDNA 돌연변이 부담이 NAD를 통해 지위적 세포의 기능이나 수를 조절할 수 있음을 시사합니다⁺고갈.또한,NAD⁺mtDNA 돌연변이 부하 증가로 인한 고갈은 Wnt/β-카테닌 경로 손상을 통해 LGR5 양성 장세포의 감소를 유도합니다.

7. 결론

NAD⁺ 보복은 i의 조절에 중요합니다장h오메오스타시스, 이 임무는장노화 표현형 누적된mtDNA 돌연변이.

참고문헌

Yang, Liang 외. "NAD+ 의존성 UPRmt 활성화는 미토콘드리아 DNA 돌연변이에 의해 발생하는 장 노화의 근거입니다." 네이처 커뮤니케이션즈, 15권, 1호 546쪽. 2024년 1월 16일, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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