NAD+/NMN과 DBC1 간 상호작용의 분자 메커니즘

2024년 3월 4일

소개

산화된 형태의니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (NAD+)그리고 그 전신들니코틴아마이드 모노뉴클레오타이드 (NMN)유방암 1호(DBC1)에서 결손된 DNA 복구와 암 진행 방지 효과가 밝혀졌습니다. 이 연구는 상세한 분자 메커니즘을 해독하는 데 전념하고 있습니다.

DBC1에 대하여

DBC1은 인간 염색체 8p21 영역에서 처음 복제된 핵 단백질로, 단백질-단백질 상호작용을 통해 다양한 표적을 조절할 수 있어 다음과 같은 다양한 세포 과정에 기여합니다. 세포자멸사, DNA 복구, 노화, 전사, 대사, 일주기 주기, 후생유전학적 조절, 세포 증식, 종양 발생.

NAD+/NMN과 DBC1354–396 사이의 친화성 및 분자 결합 기전

핵자기공명(NMR)과 등온 적정 양도법(ITC) 실험의 도움으로 NAD+와 NMN 모두 DBC1의 NHD 도메인과 결합 관계를 맺고 있음이 확인되었습니다. 구체적으로 NAD+는 수소 결합을 통해 DBC1354-396과 상호작용하며, 결합 친화도(8.99 μM)는 NMN(17.0 μM)의 거의 두 배에 달하며, 주요 결합 부위는 주로 E363과 D372 잔기입니다.

E363과 D372의 리간드-단백질 상호작용에서 돌연변이 유발의 중요한 역할

DBC1354-396의 N-말단 루프는 작은 리간드를 국소 공간 내에 감싸며, 주요 아미노산 잔기인 E363과 D372를 수소 결합을 통해 NAD+와 NMN을 단백질에 고정시킵니다.

결론

NAD+와 그 전구체인 NMN은 모두 주요 부위 E363과 D372에서 DBC1의 NHD 도메인(DBC1354–396)에 결합할 수 있어, 표적 치료제 개발과 DBC1 관련 질환 및 종양 관련 약물 연구에 새로운 단서를 제공합니다.

참고문헌

오 L, 자오 X, 우 IJ 등 NAD+ 및 NMN이 DBC1의 누딕스 상동 도메인에 결합하는 분자 기전. 국제 생물학 마크로몰. 2024년 2월 12일 온라인 게재. doi:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131

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