20(S)-긴세노사이드 Rh2: 급성 원골수구성 백혈병에 대한 유망한 보조제 치료
소개
급성 원골수구성 백혈병(APL)은 급성 골수성 백혈병(AML)의 M3형으로, 일반적으로 전트랜스 레티노산(ATRA)을 주요 치료제로 사용합니다. ATRA 치료를 받은 APL 환자는 높은 골수 완전 관해율을 보이지만, ATRA 내성은 그 효능을 심각하게 제한하며 예후가 좋지 않게 만듭니다. 최근 연구는 20(S)-긴세노사이드 Rh2(GRh2)가 APL의 ATRA 내성을 완화할 수 있는 락틸화 변형 METTL3 억제제로서 APL 신약 개발에 새로운 방향을 제시할 가능성을 강조하고 있습니다.APL 소개
APL은 전체 AML 사례의 10-15%를 차지하며, 비정상적인 프로미엘로사이트 증식과 골수 기능 장애 및 빈혈 같은 합병증을 특징으로 합니다. 1960년대와 1970년대에는 APL이 높은 사망률을 가진 응급 의료 상황이었으며, API 관련 사망은 종종 응고 장애로 인한 출혈로 여겨집니다. 신약의 발명과 발전으로 APL 환자의 예후가 크게 개선되었습니다. 현재 APL 환자의 10년 생존율은 약 80-90%로 추정됩니다. ATRA와 같은 분화 유도제는 APL 치료에 필수적인 부분입니다. 백혈병 줄기세포(LSCs)와 ATRA 내성 APL 세포는 관해 후 백혈병 재발의 주요 원인입니다. 이러한 잔여 문제를 해결하는 것은 향상된 치료 결과를 추구하는 데 매우 중요합니다.APL에서 METTL3와 ATRA 내성 간의 연관성
METTL3는 ATRA 내성 APL의 유망한 치료 표적입니다. 락틸화 변형에 의해 촉진되는 METTL3의 상향 조절은 APL에서 ATRA 내성을 촉진하며, 이는 METTL3-OE 그룹에서 CD45+ 백혈병 세포와 Giemsa 양성 세포의 증가로 나타난다.
APL에서 GRh2가 ATRA 저항성에 미치는 억제 효과
시험관 내GRh2는 ATRA 내성 APL 세포에서 히스톤 아세틸화 수치를 증가시키고 락틸화 수준을 상당히 억제하며, ATRA 내성 LSC의 세포자사멸사를 촉진하여 히스톤 락틸화 억제제로 작용합니다. GRh2는 METTL3의 효소 활성을 억제하는 것 외에도, ATRA 내성 APL 세포에서 METTL3와 MEETL3 및 그 하위 판독 단백질인 YTHDF2, YTHDF1, YTHDC1의 발현 수준을 용량 의존적으로 억제합니다. 분자 도킹 분석 결과 GRh2는 METTL3와 직접 결합할 수 있음이 밝혀졌습니다.
생체 내GRh2는 METTL3 발현, 종양 무게 및 부피를 억제하면서도, ATRA 내성 APL 이종이식 종양을 가진 쥐에서 ATRA 분화 치료에 대한 민감도를 높입니다. 더불어 GRh2 치료는 ATRA 내성 APL 이종이식 쥐의 생존율을 크게 높입니다.
결론
기계적으로 GRh2는 락틸화 유도 METTL3를 억제하여 APL에서 ATRA 저항성을 줄일 수 있습니다. 이 상호작용에 대한 추가 탐구는 APL 환자를 위한 보다 효과적이고 개인화된 치료 전략 개발로 이어져 궁극적으로 예후와 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다.참고문헌
Cheng S, Chen L, Ying J 외 20(S)-긴세노사이드 Rh2는 락틸화 유도 METTL3를 조절하여 APL에서 ATRA 저항성을 완화합니다. J 인삼 연구, 2024; 48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003본탁 진세노사이드
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